视网膜是眼睛后部一层薄膜，它需要多种神经元细胞的配合，才能完成光电转换和信号的传递。而在这个过程中，视网膜小胶质细胞扮演着重要角色，它就像警察一样，在平时辅助神经元顺利向大脑发送信号，并参与对周围神经组织的监视，维持视网膜微环境的稳态；而当视网膜受损时，它则会迁移到损伤部位，参与一系列的炎症反应。
近日，杜克医学院的DanielR.Saban教授在《Immunity》发表了他们对视网膜小胶质细胞的研究成果。
小胶质细胞的分类
目前已有文献报道，不同神经系统区域的小胶质细胞在分子和形态学上是不同的，但它们是否有功能上的不同尚不清楚。
面对这个问题，Daniel等人决定首先从小胶质细胞的个体发生、细胞寿命和表型上入手。为了比较小鼠视网膜与大脑中的小胶质细胞是否同源，他们通过流式细胞分析推断出视网膜小胶质细胞与大脑同样来源于YolkSac前体细胞。
小胶质细胞对局部环境的适应性表明它们的特征和功能在中枢神经系统中并不一致。之前已有文献报道，它们的密度、形态和基因表达因大脑区域而异，甚至在同一区域的不同层次上也有所不同，这表明它们的功能可能存在局部变化。而在视网膜中小胶质细胞主要存在于内、外丛状层，这提示研究者们在不同区域的小胶质细胞或许存在差异。
那么该以什么为突破口呢？考虑到IL-34是小胶质细胞发育过程中非常重要的细胞因子，因此研究者们决定将其作为变量研究小胶质细胞的差异。而之后的实验也证明他们找到了正确的研究方向。
研究者们通过将小鼠IL-34基因条件性敲除，取视网膜进行免疫荧光染色，发现内丛状层的小胶质细胞数量有显著减少，说明了内丛状层的小胶质细胞有IL-34依赖性。
为了进一步探究小胶质细胞数量上的改变对视网膜功能的影响，研究者们对小鼠视网膜进行了电生理检查，发现敲除IL-34基因的小鼠视网膜的视锥细胞感光通路的信号传递功能有显著下降。这也进一步说明这些位于内核层的IL-34依赖型小胶质细胞参与视锥-双极细胞轴突的调控。
小胶质细胞的功能
为了进一步研究小胶质细胞在视网膜受损时的作用，Daniel等人采用了光损伤的手段构建了感光细胞受损的小鼠模型，并取其视网膜做荧光染色与正常小鼠视网膜比较，发现在光损伤小鼠中，大部分视网膜小胶质细胞都集中到了视网膜下腔。在视网膜色素变性的小鼠模型中也得到了类似的结果。这与之前文献的报道相符。
研究者们并没有就此止步，他们结合小胶质细胞的分类，提出了新的疑问：不同类型的小胶质细胞，在视网膜受损时发挥的作用是否不同呢？
Daniel等人采用了单细胞测序的手段，将小鼠视网膜中分离出来的个小胶质细胞进行了检测、分析，筛选出了来自视网膜下腔的小胶质细胞，并由基因表达情况将其分为了10类。我们可以看到每一小类小胶质细胞在光损伤和非光损伤视网膜中的数量不尽相同。研究者还挑选了其中最具代表性的sMG3和MG-0两组进行比较，发现二者的基因表达水平存在明显差异。
之后研究者们选取了具有代表性的4组小胶质细胞并进行了轨迹分析，并构建了伪时间模型，使其可以拟合在感光细胞变性逐渐加重的过程中小胶质细胞的变化情况。研究者们将各类小胶质细胞基因表达情况按该模型排列，发现其转录水平呈现出了渐进变化的趋势，这也进一步提示了小胶质细胞的转录组情况会随着视网膜损伤情况的改变而改变。
现在我们已经知道，视网膜小胶质细胞在视网膜受损时会迁移到视网膜下腔，并且其转录水平也会发生改变，那么这些小胶质细胞呆在视网膜下腔又发挥了什么作用呢？
研究者们通过视网膜RPE层的荧光染色发现，在有光损伤但是MG正常的小鼠中，其RPE层基本正常，结构与未光损伤的小鼠视网膜相比无明显差异。而MG异常的小鼠RPE结构紊乱，统计学分析也提示其与正常组有显著差异。这说明了迁移至视网膜下腔的小胶质细胞有保护RPE层的作用。
总结
视网膜小胶质细胞可根据IL-34依赖性分为两类。在正常状态下，IL-34依赖型小胶质细胞扮演“交警”的角色，辅助视锥细胞的信号传递。而在视网膜受损状态下，小胶质细胞通过改变转录水平，转职为“消防员”，迁移至视网膜下腔，起到保护视网膜色素上皮层的作用。
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