目的：观察玻璃体内注射雷珠单抗治疗早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity，ROP)的疗效及其安全性。方法回顾分析了年11月至年5医院治疗的17例(31眼)ROP患儿，在48h内行玻璃体内注射雷珠单抗，对注射后无反应者，重复玻璃体内注射雷珠单抗或联合激光光凝治疗，术后1d、1个月内每周随访观察复诊。
结果：所有治疗眼中，单纯行玻璃体内注射雷珠单抗27眼，玻璃体内注射雷珠单抗联合激光治疗4眼。28眼进行了一次治疗，3眼经过了二次注射治疗;4眼进行补充视网膜激光治疗。所有的ROP治疗均有效，随访期内未见有复发病例。
结论：玻璃体内注射雷珠单抗对ROP的治疗效果可靠，尤其对于病情严重、全身情况差不能耐受全身麻醉的患儿，其优势明显。
关键词：早产儿视网膜病变；玻璃体内注射；雷珠单抗早产儿视网膜病变(ROP)是发生于早产未成熟儿的视网膜血管性疾病，对于3期及其以前的病变，可以采取对无血管区激光和冷冻的方法进行治疗;对于4期和5期的病变，可以采用巩膜扣带术或者玻璃体切割术治疗。然而，激光和冷冻会对视网膜带来不可逆的损害，造成术后患眼严重视野缺损。血管内皮生长因子是ROP发生发展过程中的重要因子之一，抗VEGF药物可以通过抑制VEGF的表达从而减少视网膜新生血管的生成。
雷珠单抗目前广泛用于年龄相关性黄斑病变的脉络膜新生血管的治疗，近年来，由于其治疗新生血管疾病效果明确，被逐渐应用于ROP的治疗中。相关研究显示对I区和II区ROP行玻璃体内注射雷珠单抗治疗的优势在于治疗后可促进周边视网膜血管正常发育，而激光治疗破坏周边视网膜血管，妨碍其正常血管化。和激光及冷冻相比，玻璃体注药时间短、药物显效快，对于急进型早产儿视网膜病变以及全身情况差、不能长时间耐受麻醉或麻醉风险高的患儿，优势明显。本研究回顾分析了玻璃体内注射雷珠单抗治疗ROP的效果，同时也对其可能产生的副作用及并发症进行了观察。
1、资料与方法1.1一般资料
本研究回顾分析了年11月至年5医院住院的17例(31眼)ROP患儿，ROP病变分级参照国际ROP分级标准，其中男8例(14眼)，女9例(17眼)；出生胎龄28～33(30.12±1.73)周，矫正胎龄35～47(39.41±3.55)周，出生体质量～(.24±.63)g；6例患儿为双胎，双胎12眼中有11眼出现ROP并接受了治疗。阈值病变和1型阈值前病变共29眼，其中2期病变9眼，3期病变20眼，均为Ⅱ区病变;2眼为AP-ROP。
入选标准：ROP病变位于Ⅰ或Ⅱ区，Ⅲ期以内，均伴有附加病变，患儿伴有全身疾病，经麻醉医师会诊麻醉风险高建议局部麻醉或短时间全身麻醉；AP-ROP。排除标准:全身病情严重无法手术;患有家族性渗出性视网膜病变、视网膜母细胞瘤、原始永存玻璃体增生、Coats病等疾病。本医院伦理委员会审查。雷珠单抗玻璃体内注射的潜在风险向患者家属详细说明并签署书面知情同意书。
1.2方法
单纯玻璃体内注射雷珠单抗方法如下:手术前0.5h术眼复方托吡卡胺滴眼散大瞳孔，全身麻醉成功后，消毒眼部，铺无菌巾，置开睑器后聚维酮碘消毒结膜囊，外上象限角膜缘后1.0mm玻璃体内穿刺注入雷珠单抗0.25mg(0.mL)。对玻璃体内注射后无反应者，重复玻璃体内注射雷珠单抗或激光光凝治疗。激光治疗的方法如下:手术前0.5h术眼复方托吡卡胺滴眼散大瞳孔，全身麻醉成功后，消毒眼部，铺无菌巾，置开睑器后聚维酮碘消毒结膜囊，双目间接检眼镜下检查、明确视网膜周边无血管区，采用二极管激光(nm)(NovusVariaTM)光凝周边视网膜无血管区。
术后眼部应用抗生素滴眼液3d，术后1d及1个月内每周使用ＲetCam眼底照相系统ＲetCam3记录病变消退、视网膜血管发育情况和相关并发症等，然后根据具体病情变化决定随访日期。随访时间3～6个月。
1.3疗效评价标准
治疗有效:附加病变消失或血管迂曲减轻，嵴减轻或消退，周边无血管区开始血管化;治疗无反应:后极部血管附加病变无改善者，嵴无减轻或继续抬高;复发:原病变处再次发生嵴样改变或纤维血管增生，伴随后极部血管附加病变再现。
2、结果所有患儿均完成了注射治疗，未见与眼内注药操作有关的严重并发症如眼内炎、白内障及视网膜脱离等出现。单纯行玻璃体内注射雷珠单抗27眼，玻璃体内注射雷珠单抗联合激光治疗4眼。所有治疗眼中，28眼进行了一次注射治疗，3眼经过了二次注射治疗。
4眼进行补充视网膜激光治疗，其中1眼由AP-ROP发展而来，其经玻璃体内注射雷珠单抗治疗后，视网膜血管继续向周边部发育;但随访中，交界处出现嵴样病变，后极部视网膜血管轻度迂曲扩张，给予再次玻璃体内注射雷珠单抗治疗后，对注射无反应，再补充激光光凝治疗后，附加病变及嵴样病变消退;3眼行二次注射治疗后，视网膜血管仍未发育至Ⅲ区，进行补充视网膜激光治疗，经补充治疗后，患者病情稳定。所有的ROP均治疗有效，可见视网膜病变消退，视网膜血管向周边生长(图1-图2)。随访期内未见有复发病例。
3、讨论年MCNAMAＲA等报道，对阈值前期1型和阈值期ROP采用视网膜激光光凝术治疗获得良好疗效。视网膜激光光凝治疗现在已经成为治疗ROP的标准术式，并在国内外得到广泛应用。但视网膜光凝存在操作时间长、见效慢等缺点，对于AP-ROP和不能耐受全身麻醉的早产儿，效果不佳。近年来研究发现，玻璃体内注射抗VEGF药物可以作为ROP的一种新的治疗方法。
本研究对17例(31眼)ROP患儿进行了玻璃体内雷珠单抗注射治疗，包括AP-ROP和不能耐受麻醉且伴有全身病变的患儿。参照成人的玻璃体注药的剂量，我们使用的雷珠单抗是成人剂量的一半(0.mL)，结果显示，所有患儿经过眼内注射雷珠单抗后，附加病变明显改善，其中完全消失的有28眼，另外3眼进行了二次玻璃体内注射。
早期的一些研究显示了贝伐单抗玻璃体内注射治疗ROP具有良好效果。目前，新的抗VEGF药物雷珠单抗(Lucentis)也越来越多地应用于ROP的治疗。在本研究中雷珠单抗显示出良好的疗效，所有患儿的ROP均得到控制或明显好转。28眼一次治疗控制病情，分析原因可能是入选病例中29眼为Ⅱ区病变，只有2眼伴有Ⅰ区病变。同时，本研究仅有4眼进行了激光光凝，减少了激光对患儿视野的不可逆损害。
在本研究随访过程中，经过玻璃体注射治疗后的患儿，周边视网膜可以继续血管化，或无血管灌注区域减小，与MINTZ-HITTNEＲ等玻璃体内注射Bevacizumab后周边视网膜继续血管化结果一致。本组31眼在治疗后随访中，均未见眼内感染、虹膜粘连、继发性青光眼等眼部并发症。由于是在表面麻醉和浅吸入麻醉下治疗，也未发现与麻醉有关的全身并发症，但有1例表面麻醉患儿，术后进食母乳时呛咳出现血氧下降，呼吸困难，经过治疗后好转。
说明早产儿身体较虚弱，即便是预防性的进食水也会加重这种虚弱造成呛咳，或许出现危及生命的急症。因此减少手术刺激和缩短时间尤为重要。玻璃体内注射治疗后周边视网膜可以继续血管化，无血管灌注区域及范围减小或完全消失，导致的视网膜损失远小于激光光凝术。
和视网膜光凝相比，玻璃体内注射抗VEGF药物操作相对容易，但对手术无菌条件要求高。早产儿术前术眼预防性滴抗生素眼液配合差，效果存在不确定性，同时睫状体平坦部尚未发育，进针部位位于角膜缘后1.5mm，存在误伤晶状体、术后眼内炎的风险。尤其是表面麻醉患儿会出现疼痛应激反应，造成眼球运动，影响手术的安全性。因此我们常规给予聚维酮碘结膜囊消毒浸泡1min，注药时术者及助手用镊子固定好眼球，做到进针快、注射快。
本组病例中未出现眼内炎、晶状体损伤、视网膜脱离等严重并发症。MINTZ-HITTNEＲ等研究认为玻璃体内注射抗VEGF药物较激光光凝治疗更安全。同时我们认为玻璃体内注射可以减少激光的使用时间和总量，并可以使病变在一定时期内得到延缓，随着婴儿的全身器官的发育成熟，全身麻醉相对安全，为治疗争取到宝贵时间。
此外，MINTZ-HITTNEＲ等的研究中，眼内注射贝伐单抗的眼ROP眼中有6眼复发。而本研究中未发现复发患者，分析原因可能由于本研究的样本量小，此外入选的患儿93.55%为Ⅱ区的病变，病情较Ⅰ区轻，因此雷珠单抗的疗效好，但仍有9.67%的患眼进行了二次眼内注药治疗。虽然，我们没有观察到与药物相关的全身并发症，但由于早产儿各个器官的发育不完善，因此还需大样本的长期随访来确认其对全身的安全性。
综上，本研究显示，玻璃体内注射雷珠单抗对ROP的治疗效果可靠，尤其对于病情严重、全身情况差不能耐受全身麻醉的患儿，其优势明显。
专医院眼外伤科副主任医师。眼科学博士，从事眼科专业20余年，中华医学会眼科分会外伤组委员，北京中西医眼科学会委员。擅长眼底病及眼外伤治疗，小儿眼底病诊断治疗，眼科常见病白内障，青光眼的诊治。专家介绍卢海教授，主任医师，医学博士。医院眼科副主任。中华医学会眼科学分会眼外伤学组副组长，中国眼微循环学会常委，北京市医学会眼科学分会常委，中国灾害与急救医学协会理事，北京市东城医学会眼科学组组长，中央保健一级专家，北京市专科医师培训基地评审专家。撞长疑难眼底病和复杂眼外伤的治疗，尤其是率先在国内开展了微创玻璃体手术及白内障玻璃体联合手术治疗各类复杂玻璃体视网膜疾病。撞长小儿疑难眼底病的诊断和治疗，目前在小儿眼底病领域处国内领先地位。来源：《眼科新进展》年7月第36卷第7期李松峰、邓光达、刘敬花、马燕、卢海
责任编辑：秦爽
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